多事的追命（郑中基 饰）、铁手（邹兆龙 饰）耍花招，撮合冷血（邓超 饰）、无情（刘亦菲 饰）这对小情人，神侯府上下正其乐融融，空气却传来浓烈的血腥味道，三里之外的城郊老宅，杀人凶案正在发生！
四大名捕前往现场，奋力追凶。
六扇门接获消息，捕神（成泰燊 饰）也带同姬摇花（江一燕 饰）等前来了解案情，双方合并追查，发现此案与六扇门早前追查的几宗灭门案有牵连。
悬案未决，六扇门却在碑林发现了捕神的尸体，而此前正是诸葛先生（黄秋生 饰）约捕神在碑林见面，一切线索都指向了诸葛先生。为探明真相，诸葛正我回到碑林查看，没想到却碰到了一位绝迹江湖多年的老朋友。双方对峙之时，四大名捕和六扇门也相继赶到，再生枝节。六扇门将诸葛先生和无情收押天牢。
四大名捕群龙无首，名存实亡。此时，王爷（李子雄 饰）忽访天牢，奉皇上旨意要即刻治无情死罪。铁血大牢之内，一场权力、仇恨、爱情、友情的角力就此展开……
邓超评三位女主角：“亦菲越来越性感了，作为她的‘姐妹’我特别开心；一燕文艺清新，我很喜欢看她朋友圈的旅行随笔，她是随着自己思想做事的姑娘；柳岩生活中她就是个‘汉子’，什么都不那么在乎，睁眼睛睡觉还流口水。”
邹兆龙在拍摄《四大名捕》系列前后，他的两个妹妹先后因忧郁症自杀离世，令他深受打击。但处在拍戏期间他无法脱身，也没有告诉任何人，自己默默承受。
虽然邓超在《四大名捕2》里只是暴怒的时候才会变成狼人，但为了几分钟的戏份，他每天都要花六个小时做特效化妆，才能变成“一只狼”。
为了让狼眼效果更逼真，剧组特意从美国定制了狼眼“美瞳”，邓超也为此克服了“隐形眼镜恐惧症”，结果戴上以后却被刘亦菲直呼“很萌”，像个小猫咪。
片中姬遥花与变成树人的安世耿有一场吻戏，据江一燕透漏，这是在片场她和吴秀波老师的自然发挥，“我们俩看着对方的眼睛，然后情不自禁的就吻起来了”。
影片主题曲由胡夏演唱。畅销书《人生需要揭穿》作者、著名媒体人丁丁张首次试水歌词，《放下》古风与平实融合，极具画面感。
